当前，合理用药越来越受到各方关注。为提高合理用药水平，提出了很多方案，也取得了很大成绩，但不合理用药现象远未根除。本文拟从信息学角度对合理用药进行分析，综述现代信息技术，特别是智能信息技术在合理用药领域的应用，希望能为解决不合理用药提出一条新的思路。
1．合理用药的信息学分析
合理用药，简单的说，就是以当代药物和疾病的系统知识和理论为基础，来安全、有效、经济、适当的使用药物［1］。从生物医学角度判断用药是否合理的标准是［2］：（1）药物正确无误（2）用药指征适宜（3）药物的疗效、安全性、使用和价格对病人适宜（4）剂量用法疗程妥当（5）用药对象适宜，无禁忌症，不良反应小（6）药品调配及提供给病人的药品信息正确（7）病人服从医嘱情况良好。为了实现上述标准，需要正确诊断病情、合理制定用药方案、正确调配和服用药品，涉及到医疗诊断、药物治疗、药事管理、药品供应、药物相互作用、药物不良反应、药物经济学、个体化用药等医药学领域中大大小小诸多方面。造成不合理用药的因素也是多方面的，涉及医药生产流通企业、医务人员、药学人员、患者以及社会诸方面。
 现代信息科学强调用信息的观点和方法来认识、综合和变革高级复杂系统，通过分析系统中信息运动过程，干预和优化信息运动的各个环节，来达到保障系统正常运行和提高系统功能的目标。［3］
信息的基本运动过程和相应理论如图1所示［3］：
 
图1 信息的基本运动过程和理论
以信息角度看，合理用药实质上是一个在病人、医药人员和药品之间的信息运动过程。在这个过程中主要包括三类信息，一是病人的病情信息，二是指导医生和药师工作的医药学理论知识以及工作经验等医药学信息，三是药品信息，包括药品的药学信息（药理作用、不良反应、用法用量等）和经济信息（价格、供应情况等）。医生从病人身上获取病情信息，依据自身掌握的医学知识经验诊断病情和制定用药方案；药师根据医生处方和药品信息，为病人调配药品；病人在医嘱信息和药品信息的正确指导下，服用药品。在这个信息运动过程的任一环节出现问题，都将导致不合理用药。例如，对病人病情信息的获取不全面，可能导致错误诊断；医生对药品信息掌握得不充分，会导致错误用药；药品信息不能完整、充分地从药师传递给病人，会导致病人服药错误；医生和药师的医药知识老化，不能及时掌握最新医药学信息，就不能满足临床工作需要，提高合理用药水平。由此可见，为实现合理用药，就需要采用各种方法来维护、干预和优化病情信息、医药学信息和药品信息这三类信息的获取、传递和处理等运动过程。
现代信息技术的飞速发展，特别是智能信息技术的发展为此提供了许多新的手段和方法。所谓现代信息技术，狭义地说，就是指以计算机网络为基础的信息收集、整理与传递，广义上还包括信息的处理与分析。现代信息技术在合理用药领域的应用，可以加快有关病情信息、医药学信息和药品信息等多类信息的收集、传递速度，辅助医药人员处理和分析信息，从而提高工作效率，减少人为差错，增强工作能力，最终提高合理用药水平。所谓智能信息技术，是指用计算机模拟或实现人的智能的信息技术，主要包括数据挖掘、人工神经网络、专家系统、决策支持系统、图像处理、机器学习、自动程序设计等。
2．网络技术的应用
计算机网络技术是现代通信技术与计算机技术相结合的产物。网络技术在合理用药的应用主要体现在局域网和互联网两方面。前者主要表现为医院信息系统（Hospital Information System，HIS）以及以之为平台的各种辅助功能软件，后者主要表现为有关合理用药的网站。
HIS是当前信息技术在医疗领域中最主要的应用，是医药信息学的重要部分。HIS通过计算机和通信设备采集、存储、处理和输出病人的医护和管理信息，形成网络系统，实现信息共享，从而提高医院医疗质量和工作效益。HIS在西方发达国家已有几十年的发展历史。1996年底，在国家卫生部的支持下，国内第一个HIS商品化产品研制成功。几乎与此同时，由中国人民解放军总后卫生部组织，301医院开发的军惠HIS产品也成功面世，并且开始在全军各个医院分批试点推广应用。随着军惠HIS在全军医院的推广应用，不仅提高了各个医院的管理水平和医疗质量，而且促进了大量合理用药辅助软件的开发应用。
南京军区总医院药品科设计应用的药品不良反应监测系统，用于ADR监测，按照国家SFDA制定的ADR呈报表做出报告，使得ADR监测和报告工作系统化、规范化，便于查询和分析。
济南军区总医院药学部在医院局域网上建立了药品信息数据库和药物治疗咨询系统，能对治疗方案作出药物相互作用的预测和评价，协助药师、医师分析、确诊相互作用发生不良反应的主要药品；自动调用处方及药疗医嘱中伍用药品信息，生成可疑不良反应警示，自动调用患者生活习俗生成与伍用药品的可疑不良反应警示；并能做出药物不良反应的预测和评价，给出用药方法提示、药物动力学提示、不良反应或征兆警示、高危状态警示；生成药害临床防治及严重药害事件抢救方案，还能进行经济学预测和评估。
随着Internet的发展，国内外出现了大量有关合理用药的网站，这些网站共同的宗旨是开展合理用药的宣传，为医务人员和人民群众提供合理用药知识及药学综合信息服务。
国内相关网站有国家药品评价中心网站（http://www.cdr.gov.cn/），在军内来说较为知名的有北京军区总医院药理科创建的“合理用药网”（http://www.hlyyao.com.cn/）、济南军区总医院药学部创建的“临床药师网”（http://www.yao85.com/）、长海医院药学部创建的网站（http://www.yaoxue.net/）和广州军区武汉总医院药剂科创建的“四月蒿”（http://www.syhao.net）药学网站。
国外有些医药网站中有提供有关药物相互作用和不良反应信息供民众和医务人员免费查询，其中较著名的有DRKOOP(http://www.drkoop.com/)和Medicine NET(http://www.medicinenet.com/)。
3．数据库的应用
随着计算机技术的飞速发展，数据库(Database)得到了越来越广泛的应用。数据库可以简单地理解为数据的“仓库”，它包含大量的数据。一般来说，每一个数据库都由相关的数据组成，并且这些数据都以一定的组织方式存在于数据库中。通常用户所说的数据库管理系统(DBMS)就是指那些用于管理数据的数据管理软件。它主要具有以下几个特点：数据的结构化、数据的共享性、数据的独立性、数据的完整性、数据的灵活性、数据的安全性。在药学领域，数据库技术广泛应用。文献检索、联机查询、在Internet上检索信息、办公信息系统、医院药房信息管理系统，这一切应用技术背后都有数据库技术的支持。现在已经很少有数据不以数据库的形式来存储。［3］
国内唐镜波等研究开发了处方自动监测系统数据库（Prescription automatic screening system databases,PASS）［4］，其中有关药物作用、剂量和过敏等信息主要来源于美国第一数据库（First Data Bank，FDB），PASS以发出警示信号的形式提供医嘱中可能导致药物不良事件的信息。总后卫生部组织在军内13家三级甲等医院试运行以来，在降低不合理用药方面取得了良好的效果。目前正在组织第二批医院扩大使用。
解放军301医院和武汉某医药软件公司合作开发了临床用药咨询系统“e药通”，收载了16大类3000多种中西药物上万种药品制剂，除了提供有关药理作用、药动学、适应症、不良反应、制剂规格、用法用量、注意事项等基本信息外，还具有医嘱处方审查、药物相互作用咨询等功能。
国外在药物不良反应研究中越来越重视对大型流行病学数据库的应用，如Storm BL利用Medicaid数据库中的资料，对西咪替丁引起中性白细胞减少症进行评价，发现两者因果关系并不明显，也否定了使用东莨菪碱会引起惊厥的假设。还有利用加拿大Saskatche wan 数据库中的资料，对非甾体抗炎药进行了系统评价，发现该类药的使用可能使严重的急性非感染性肝损害的危险增加，并可导致消化道疾病住院的增加。［5］
4．数据挖掘的应用
 数据库技术的应用给人们对大量甚至海量数据的存储、管理和查询带来了极大方便。但与此同时，出现了一个新的问题：“数据丰富，但信息（知识）贫乏”。快速增长的海量数据收集、存放在大量的大型数据库中，如果没有强有力的分析工具，人们无法有效地理解和利用它们。在此背景下，对强有力的数据分析工具的需求推动了数据挖掘技术的产生。
数据挖掘是一门新兴学科，它的定义几经变动。简单地说，数据挖掘是从大量数据中提取或“挖掘”知识。数据挖掘融合了数据库、人工智能、机器学习、统计学等多个领域的理论和技术，是一门受到不同学科研究者关注的边缘学科。数据挖掘的方法主要包括分类分析、聚类分析、关联分析等，常用的有贝叶斯网络分类法、决策树法、机器学习、案例推理、关联法则分析等。
随着科学文献几何数量级的增长和学科分类越来越细，大量的科学文献之间一定隐藏着未被发现的联系。数据挖掘为发现这些隐藏的联系（或称为隐藏知识）提供了新的方法。举例来说，Medline数据库是当前全球最权威的生物医学文献检索系统，收录的生物医学文献过1100万篇以上，美国芝加哥大学信息科学荣誉教授Swanson采用数据挖掘的方法从Medline数据库中成功地“挖掘”出两个“隐藏知识”：食用鱼油对雷诺氏病患者有益，周期性偏头痛与镁缺乏之间存在联系，这两个推论后来都被临床实验证实［6,7,8］。Swanson开发的文献研究工具ARROWSMITH 3.0系统目前在互联网上可以免费使用，网址是http://kiwi.uchicago.edu。国内有人将基于粗糙集理论的数据挖掘技术应用于医院院内感染数据的知识发出，在智能诊断的知识自动获取方面取得了一定的进展［9］。
澳大利亚政府健康保险局（Health Insurance Commission）与IBM公司合作，用数据挖掘的分类技术来分析医保病人处方，检测不合理处方，同时将医保的财务报表与历史资料比较，检查医疗费用的合理性，以提高服务效率，降低医疗保险费用。［10］
为了便于病历的保存和提高病历的使用效率，病历资料的电子化已成为各个医疗机构的趋势。在此情况下，提供一个既方便又有效率的方法来建立病历输入系统的介面，就成为一个重要的研究课题。Spencel等用数据挖掘的方法，从已有的病历资料中找出规则，建立规则库。根据此规则库，在使用者输入部分病历资料时预测其它可能要输入的内容来供使用者直接选择。与传统方法相比，可以有效提高病历输入的效率［11］。
IMS　Health公司通过收集大量的医生、药师和医院等多方资料，采用数据挖掘技术进行资料分析，提出相关的策略信息，包括医生的用药行为、用药趋势预测、疾病诊疗行为模式以及医生与病人间的互动模式分析。［12］
关联法则分析在医疗方面的应用包括：（1）建立处方与药品的关联性，作为药房药品存放的依据，以减少病人等待药品调配的时间；（2）辅助医院管理，分析药品使用量与使用方法是否正常；（3）以部分检验项目来预测其它检测结果，以减少重复检验。Kamal Ali等结合关联法则和贝叶斯分类法，运用于医疗诊断上，主要目的是以几个单项医疗检验结果来帮助医生判断还需进行哪些检验。［13］
国内药学界也开始了有关数据挖掘的研究，如北京中医药大学应用数据挖掘多种分析方法，与数据仓库、联机分析处理和专家系统等技术相结合，研究建立能够实现中医药数据多层面智能分析的综合智能决策支持系统［14］。另外，在近几年的国家自然科学基金项目中也有数据挖掘在医药学的应用课题，如清华大学李衍达负责的“面向研究目标的生物信息学数据平台与数据挖掘”（项目编号60161038，2001年）、西北大学周明全负责的“基于医学图像的数据挖掘技术研究”（项目编号60372072，2003年）、暨南大学许龙飞负责的“数据挖掘技术在血液肿瘤基因诊断中的应用研究”（项目编号60374070，2003年）、北京中医药大学乔延江负责的“中药药性理论的数据挖掘研究”(项目编号30371784，2003年）。
5．专家系统的应用
 专家系统是人工智能技术的一个重要分支，是目前人工智能中应用最广泛、最富有成效的一个研究领域。它应用人工智能技术，模拟人类专家求解问题的思维过程，把专家解决问题的过程中使用的知识和经验，分成事实和规则，以适当的形式存入计算机，建立知识库，并采用合适的控制系统和推理规则，做出判断和决策，求解各种领域中专门的、难度较大的各种问题，是以知识为基础的智能推理系统，其水平可以达到甚至超过人类专家的水平。［3］
国外医疗诊断专家系统的应用发展时间较久。最早的医学诊断专家系统可追溯自20世纪60年代Warner开发的先天性心脏病诊断系统。随后在20世纪70年代有de Dombal开发的急性腹痛鉴别诊断系统、Shortliffe开发的传染性疾病的鉴别诊断系统MYCIN。在1978年有Nordy 等开发的CASNET、麻省理工学院开发的针对青光眼诊断和治疗的系统PIP。在20世纪80年代以后发展了具有庞大知识库和友好的使用介面、可在个人电脑上运行的医学诊断专家系统，例如犹他大学的Iliad（Warner，1985）、匹兹堡大学的QMR（Quick Medical Reference, Miller，1986）、麻省综合医院及哈佛大学合作的DxPlan（Barnett 1987）。对这3个典型的医疗诊断专家系统说明如下［15,16,17］：
（1）Iliad：
Iliad是以大型医院信息系统中的决策模块为雏形发展出来的，涵盖知识领域包括了内科各专科的多数疾病及临床表现。Iliad系统包括使用者输入临床症状，如病史、电子病历、实验室检验、放射科、病理检查等。系统会根据资料再反问使用者相关问题，以交谈式的资料输入方式得到完整精确的信息。系统会根据知识库中的医学知识加以分析推理，反馈推理结果。在病情未明朗的情况下，系统会建议使用者下一步应作何种检验，以提供更精确的诊断。
（2）QMR：
主要由Miller于1986年在匹兹堡大学开发，特点是使用介面非常友好，能够诊断超过600种疾病，收集了4300种临床表征（包括病情症状、医生问诊、实验室检验结果等），经过系统程序运算，快速提供诊断的可能性。
（3）DxPlan：
主要由Barnett于1987年在麻省综合医院与哈佛大学合作开发，特点是由在大型电脑上积累了十多年经验的诊断专家系统进化而来，所涵盖的知识领域包括内科各专科的多数疾病及临床表征，主要以IBM公司的个人电脑为程序开发工具。使用者可以通过询问电脑下一步应作何种检验及测试，以最少的花费得到最多的信息。
随着互联网和个人电脑的普及，临床医学诊断专家系统更进一步与互联网结合。在以往的专家系统中，使用者只能通过医院内部局域网终端电脑连线到机房的主机来使用临床医学诊断专家系统，但现在通过互联网，全世界所有的医生和专家可以在医院外部，甚至是世界的任何一个能联网的地方使用专家系统［18,19,20］。例如MYCIN和DxPlan等系统都有了互联网版本。
另外，国外也有学者将学习分类系统与专家系统中的规则库整合在一起，用于对流行病的监控。［21］
国内也进行了大量医疗诊断专家系统的研究。例如，较早的有关幼波肝病中医诊断专家系统，20世纪90年代以后有花蕾研制的肺癌早期细胞诊断系统，能自动从细胞图像中提取出必需的特征事实，模仿病理专家的诊断逻辑，自动推理出最终诊断结果［22］;范逢曦研究了急性心肌梗塞急性期预后专家系统，可以根据病人发病5天以内的临床资料来预测急性期的病情发展，符合率及验证符合率均达到90%以上［23］;徐宁用神经网络建立了掌纹诊病专家系统，根据掌纹疾病的专家知识，采用生物特征识别技术，利用手掌部位出现的病理特征来自动诊断疾病，可以对75％以上的新的掌纹病例给出正确的疾病分析［24］;刘自伟提出了常见内科疾病的中医诊疗专家辅助系统，可以诊断和治疗常见内科的9大系统疾病中的50种疾病［25］;林东研制了以临床经验诊断为主的内科西医诊疗通用专家系统，经750例双盲试验和70例门诊报告，临床符合率达93%［26］。
6．决策支持系统的应用
所谓决策支持系统是一个以计算机为基础的人机交互信息系统，它能够综合利用各种数据、信息、知识、人工智能和模型技术，对数据进行分析、综合，预测未来的变化趋势，辅助决策者解决半结构化或非结构化的问题。决策支持系统的应用能够有效地改善管理人员的决策能力，提高决策的科学性和信息化程度。决策支持系统在合理用药的应用主要包括辅助医生避免处方错误、制定最佳给药方案以及对疾病的诊断和预测。［3］
药物的副作用现在已成为世界范围内威胁人类健康的一大问题，而决策支持系统则为避免处方的错误及药物间相互作用的发生提供了有力的工具。Del等［27］研究的临床决策支持系统在对37237份处方的回溯性研究中，发现了10044(27.0%)份处方存在着一种或一种以上的药物相互作用，而且其中6.4%的药物相互作用非常严重。Sphiris等［28］开发了基于药品品名、药物之间的配伍禁忌、药物之间的相互作用以及药品价格数据库的针对ICU (Intensive Care Unit)病人的药物治疗决策支持系统，该系统确保了药物治疗的安全性，还可根据病人的病情(人体测量的数据、实验室检查结果、预后性征状得分等指标)及时调整用药剂量，同时还可有效地避免药物之间相互作用的发生。
决策支持系统可以根据病人的实际情况，制定有针对性的最佳给药方案。Lo等［29］通过晚期结肠癌患者研究了计算机决策支持系统(Computer Decision Support System，CDSS)在制定给药方案中的作用。CDSS的任务是获取和组织数据、根据不同的原则复原和组合数据、显示分析结果得出治疗方案。根据药物的有效率、药物副作用的发生率等综合指标决定出最优的治疗方案。结果表明在病人的病情不是非常严重时应用5-氟尿嘧啶+甲酰四氢叶酸是可行的；反之，在病情恶化时推荐单独使用5-氟尿嘧啶。Chertow等［30］针对肾功能不全的病人，通过决策支持系统对医生开具的处方中的给药剂量、用药频率、停药时间的长短、住院及用药的费用进行了评价。根据肾功能状况，系统对97151份处方中的14440份(15%)至少做了一次剂量上的调整。决策支持系统的应用取得了较好效果。
因为使用药物而造成的伤害称为药物不良事件（Adverse Drug Events，ADEs）。国外研究报道，发生ADEs的主要原因是医生在制定处方时缺乏足够的信息［31］。医生医嘱输入操作的减少对ADEs的影响最大［32］，大约能降低55%~83%的用药错误率，即使是一个简单的医师医嘱输入操作也能降低64%的开药错误［32,33］，其主要原因是在结构化的资料输入情况下，电脑可以对输入项目进行基本核对，并通过处方传送系统直接在药房打印处方笺和药袋，避免了人为誊写传送处方的错误［34］。
国外有研究［35］表明，适当的临床决策支持系统能够改变医师的处方行为。哈佛大学的Brigham and Women’s Hospital在1993年建立了医嘱输入系统，并在开药过程中加入药物决策支持功能。在医师开立药物时，系统画面会立即出现有关药物的剂量与用法的表单，医师可点选表单上的建议或选择其他的方式给药；此外，针对药物过敏、药物相互作用、重复用药等现象，系统画面也会出现警告信息。该系统除了提供药物用法的建议和警告外，也能依据病人的临床症状给予替代用药的建议。另外，医师下达新的医嘱时，系统会根据医嘱内容而建议后续的医嘱。例如，当医师下达卧床指示时，如果没有开立heparin药物，系统会出现皮下注射heparin的建议。经过连续2年的追踪分析，药物决策支持系统运行后，医生对药物的使用正确率大幅度上升，例如，对药物ondansetron的使用频率标准建议是1天3次，系统运行后医师开立一天三次的比率由6%增至75%（P<0.001）。药物剂量超过最大剂量的比率由21%降低到0.6%（P<0.001）,药物平均剂量的标准差也降低了11%(P<0.001)。另外对卧床病人，为预防血栓形成建议用药heparin，系统运行后该药的使用率由24%上升到47%（P<0.001），系统建议用药nizatidine占H2-blocker的比率由15.6%增加至81.3%（P<0.001），这些数值均达到统计学显著性。
近年在疾病的诊断和预测方面，决策支持系统的应用研究逐渐增多。Kononenko等［36］分别将贝氏分类法、人工神经网络、决策树等技术运用于心脏疾病的诊断，发现贝氏分类法和决策树方法能够较好地预测诊断心脏疾病。Ramoni等［37］使用贝叶斯网络的机器学习方法，在临床信息不完整的情况下，预测糖尿病人的血糖情况，辅助医生诊断。Armengol等［38］使用案例推理的方法来对糖尿病人进行并发症预测，根据370个临床经验案例，预测出中风的正确率高达100%，截肢的正确率高达90%，心肌梗塞的正确率高达72.45%。
7．人工神经网络的应用　
 人工神经网络简称为神经网络，是模仿人脑的结构和功能的智能网络。从本质上来说，人工神经网络是一类大型非线性动力系统，在神经网络与外界环境的相互作用过程中，神经网络逐步调整自己以适应环境。这种调整起源于神经网络的自学习能力。所谓神经网络的学习（即神经网络的自组织），就是通过给网络各种训练范例，把网络的实际响应和所希望的响应进行比较，然后根据偏差的情况修改各个连接权，使网络不断朝着能正确动作的方向变化下去，直到能得到正确的输出为止。人工神经网络与专家系统的最大区别在于，后者只能按照预先明确的规则工作，而前者却可通过“学习”自动地产生适合新情况的新规则。［3］
Haidar等［39］建立了预测瑞格列奈（Repaglinide)群体药动学/药效学(pharmacokinetic/ pharmacodynamic，PK/PD)的人工神经网络模型，应用结果表明人工神经网络在预测PK和PD时较NA（naive averaging）和RN（randomly generated numbers）更为准确，其偏差在可以接受的范围内，同时也为鉴别协方差的显著性提供了一种快速简捷的方法。
Steven等［40］将人工神经网络用于早期乳癌、肝癌、肺癌等癌症的预测与诊断,取得较好了结果。Haydon等［41］使用人工神经网络预测慢性C型肝炎的病源和临床因子，预测正确率高达95%，高于多变量逻辑回归的86.7%。Nakano等［42］在慢性肝炎的诊断上使用人工神经网络来预测肝炎的程度是温和型或是急烈型，灵敏度为76%，用病历资料进行回顾性分析，符合率为83%。Artur等［43,44］使用人工神经网络来预测和监控糖尿病人的血糖情况，预测正确率高达76%。
 国内相秉仁等［45］提出了一种以遗传神经网络为基础的抗肿瘤药物不良反应诊断系统，以此考察了LEVF方案（醛氢叶酸、足叶乙甙、氟尿嘧啶3种药物）引起的骨髓抑制毒性，得到了较好的预测结果。该系统既可用于临床的药物不良反应诊断，也可用于新药的药物不良反应事件评价。
另外，在近几年的国家自然科学基金项目中也有神经网络在医药学的应用课题，如中国药科大学刘晓东负责的“用神经网络模型研究中药复方药代动力学与药效动力学”（项目编号39970903，1999年）、中国医科大学周宝森负责的“反馈神经网络原理在灾害流行病学中的应用研究”（项目编号30170833，2001年）。
推动合理用药是一项复杂浩大的系统工程，需要医药学界、政府机构和社会各方面的努力和支持。现代信息技术在此领域的应用才刚刚开始，却已经显示出巨大的应用潜力。与先进国家相比，我国医药学界应用信息技术的水平还有很大差距。尽快学习现代信息科学，充分利用现代信息技术，提高合理用药水平，是我们医药工作者面临的迫切任务。

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