 COX理论的形成
２０世纪７０年代初发现，非甾体类抗炎药（ＮＳＡＩＤｓ）是通过抑制促使前列腺素（ＰＧ）生成的环氧合酶（ＣＯＸ）的途径，发挥抗炎作用的，但也由此引出了不良反应。
２０世纪９０年代初发现，ＣＯＸ有２种同工酶，即ＣＯＸ－１和ＣＯＸ－２。起初普遍认为，ＣＯＸ－１是生理性酶，ＣＯＸ－２是诱导酶或病理性酶。在此基础上，人们推测，ＮＳＡＩＤｓ所引起的胃肠反应与抑制ＣＯＸ－１有关，而其抗炎止痛作用则因抑制ＣＯＸ－２所致；并认为以往的ＮＳＡＩＤｓ因无选择地对２种ＣＯＸ都抑制，故在临床上疗效和不良反应并存。从上述发现到用之解释ＮＳＡＩＤｓ引起的不良反应之谜，这一新概念当时受到广泛关注，进而促进研究者将以往ＮＳＡＩＤｓ对２种酶的抑制作用进行了测定，并以ＣＯＸ－２∶ＣＯＸ－１的ＩＣ５０比值大小来作为判断某ＮＳＡＩＤｓ引起胃肠反应的指标，比值越大提示对ＣＯＸ－１的选择性越大，比值越小提示对ＣＯＸ－２的选择性越大。如用纯化人酶法测定的吲哚美辛、双氯芬酸、布洛芬和萘丁美酮的ＩＣ５０比值分别为７４、７．５、３．１３和１．４６。
２种同工酶的发现，在９０年代初期产生的最大影响莫过于促使人们研制对ＣＯＸ－１无抑制或极少抑制、而对ＣＯＸ－２有高度抑制作用的选择性ＣＯＸ－２抑制剂现称特异性ＣＯＸ－２抑制剂，以试图达到既抗炎又减少胃肠不良反应的目的。
特异性COX-2抑制剂引出的临床新问题
自１９９９年以来，第一代特异性ＣＯＸ－２抑制剂即昔布类药物——塞来昔布和罗非昔布先后在国外和我国上市。据称，该类新药对ＣＯＸ－２的抑制作用比对ＣＯＸ－１的抑制作用大１００倍，并在治疗浓度下不抑制ＣＯＸ－１。一系列研究提示，２种昔布类药物对类风湿性关节炎（ＲＡ）和骨关节炎（ＯＡ）患者的疗效及总的副作用发生率与对照药相当，但溃疡检出率则明显低于各自的对照药，差异有显著性。
随着特异性ＣＯＸ－２抑制剂在临床应用时间的推移，有关该类药物引起心血管、肾及过敏等的不良反应已引起人们的关注。那么如何解释特异性ＣＯＸ－２抑制剂引发的临床新问题呢？
COX理论的进展
１． ＣＯＸ与炎症：曾认为ＣＯＸ－１不直接参与炎症，现已证明：，ＣＯＸ－１不仅参与炎症并有加重炎症的作用，而ＣＯＸ－２似乎主要参与早期炎症，而在慢性炎症阶段反而有抗炎作用。
２． ＣＯＸ与胃肠： 动物实验表明，敲除ＣＯＸ－１基因鼠未出现胃肠生理和病理异常。敲除ＣＯＸ－２基因鼠用吲哚美辛可诱发溃疡，出现腹膜炎及对实验性结肠炎的易感性增加。ＣＯＸ－２可增强胃的过继性细胞保护作用，参与调节胃上皮细胞增生及增强黏膜对应激性损伤的抵抗力。
３． ＣＯＸ与肾：研究表明，在新生鼠的肾单位和膀胱有高水平ＣＯＸ－２，并参与肾的发育。敲除ＣＯＸ－１基因的新生鼠肾脏无异常，而敲除ＣＯＸ－２基因的新生鼠和成年鼠肾明显发育不良、功能性肾单位减少及有严重肾病变，给犬静脉注射特异性ＣＯＸ－２抑制剂可引起明显的剂量相关的尿量和尿钠排泄减少，肾血流及肾小球滤过率下降。
４． ＣＯＸ与心血管：在梗死心肌的内皮细胞、肌细胞和扩张性心肌病纤维化的心肌细胞中均发现ＣＯＸ－２表达增加。有人认为，内皮细胞诱导的ＣＯＸ－２增加，可能是一种防护血管损伤的补偿机制，对心脏可能有保护作用。ＣＯＸ—１是表达在血小板的惟一的同工酶。特异性ＣＯＸ－２抑制剂对ＣＯＸ－１无影响，故不抑制血小板功能，但可阻断全身性ＰＧＩ２的产生，从而打破体内促血栓和抗血栓间的平衡，进而产生促血栓形成的倾向。
Ｃｒｏｆｆｏｒｄ将ＣＯＸ的研究进展归纳为：ＣＯＸ－１作为生理性酶具有保护胃黏膜、激活血小板及维持肾功能的作用，并参与巨噬细胞分化。而ＣＯＸ－２除在诱导下作为病理性酶引起炎症、疼痛、发热和异常调节外，还参与组织修复，维持生殖系统、脑、肾、心、肺等器官的生理功能以及肾发育；另外，该酶对慢性炎症有抗炎作用。可见，２种同工酶具有比原先想像的更广泛的生理和病理生理作用。
由于特异性ＣＯＸ－２抑制剂不抑制ＣＯＸ－１，溃疡发生率比对照药虽然减少，但总的副作用并未减少；因其未能抑制ＣＯＸ－１的致炎和促血小板聚集作用，故疗效未超过对照药，并有潜在的致血栓倾向。同样，因特异性ＣＯＸ－２抑制剂对ＣＯＸ－２高度抑制，虽取得抗炎效果，但疗效未超过对照药，并出现了新的心血管及肾等方面的副作用。究其原因可能是由于ＣＯＸ－２过分受抑制，不仅抵消了其抗炎作用，还影响了其维持正常生理功能的作用。
用COX分类法评价当今的NSAIDs
Ｌｉｐｓｋｙ等主张，根据临床对ＣＯＸ－１和ＣＯＸ－２的选择性不同，将ＣＯＸ抑制剂分为４类：
（１）ＣＯＸ－１特异性抑制剂：只针对ＣＯＸ－１，对ＣＯＸ－２无作用，现公认小剂量阿司匹林属此类。
（２）ＣＯＸ非特异性抑制剂：是指对ＣＯＸ－１和ＣＯＸ－２的抑制无差异，吲哚美辛、布洛芬、萘普生及双氯酚酸属此类。
（３）ＣＯＸ－２倾向性抑制剂：又称选择性抑制剂，系指在有效治疗剂量时，对ＣＯＸ－２的抑制作用明显大于ＣＯＸ－１。用人全血法测定这类药物对ＣＯＸ－２的选择性比对ＣＯＸ－１大２０倍以内。萘丁美酮、美洛昔康和依托度酸属此类。
（４）ＣＯＸ－２特异性抑制剂：是指即使在最大治疗剂量时也不会对ＣＯＸ－１抑制。体外实验显示，对ＣＯＸ－２的抑制作用比对ＣＯＸ－１大１００倍以上。塞来昔布和罗非昔布属此类。
倾向性ＣＯＸ－２抑制剂因对ＣＯＸ－２的抑制作用明显强于ＣＯＸ－１，使其既能抑制２种同工酶的致炎作用，又不过分影响两种酶的生理功能，从理论上看，比特异性ＣＯＸ－２抑制剂更为合理。临床观察也证实，萘丁美酮、美洛昔康和依托度酸等，对ＲＡ和ＯＡ等疾病的疗效与双氯芬酸、炎痛昔康及吲哚美辛等相当，但不良反应却明显低于后一类。
萘丁美酮（瑞力芬）的活性代谢产物６－ＭＮＡ易于扩散至滑膜、滑液和肌腱组织中，其治疗浓度足以抑制致炎的前列腺素。瑞力芬独特的药理学特点使它对患者胃黏膜具有三重保护作用：它的非酸性和疏水性避免了胃黏膜的离子捕捉，又因是无活性的前体药物，因而对胃的前列腺素合成无直接影响。其次，６－ＭＮＡ不会随肠肝循环反流至胃，从而避免与胃再接触造成间接损伤。该药在到达肾脏之前，已完成去甲基化，再次形成无活性成分，从肾脏排泄，故对肾脏前列腺素的合成亦无影响。此外不影响出凝血指标，利于手术。每日服药１次，长期耐受性好。临床适用于各种炎性关节炎、各种软组织风湿症、运动性软组织损伤、下腰痛、牙痛、痛经，老年人适于选用。
国外一项研究显示，８７５３例风湿病（包括８８０例ＲＡ、６１８５例ＯＡ、１００５例非关节风湿性综合征和６８３例软组织损伤）患者每日接受瑞力芬０．５－２ｇ。治疗６周结果显示，患者静息痛、压痛、活动痛、关节活动症状均有显著改善（见图）。国内一项多中心、对ＲＡ为期１２周的瑞力芬（４３例）和双氯芬酸（扶他林，３７例）对比观察显示，瑞力芬组患者关节疼痛个数、压痛指数、肿胀个数、晨僵和握力等临床指标均显著改善。其中５项指标的改善率高于双氯芬酸。而且，瑞力芬组患者血沉和Ｃ反应蛋白水平也得到显著改善（Ｐ＜０．０５）。内镜观察显示，在整个疗程，瑞力芬组无１例患者因为服药而出现溃疡。
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| 图注：瑞力芬对关节炎及肌肉损伤的疗效显著 |
美国一项研究结果显示，４４９３５例患者服用萘丁美酮后引发的穿孔、溃疡和出血仅占０．０２％～０．９％。Ｈｕａｎｇ等对４９５０１例患者的荟萃分析指出，对照ＮＳＡＩＤｓ所致的穿孔、溃疡和出血是萘丁美酮的１０～３６倍。另一项为期１２周的３４５例老年ＯＡ患者的双盲对照研究表明，双氯芬酸组患者胃肠反应发生率明显高于萘丁美酮组，前组中有１２例患者出现溃疡和出血，而后组无１例发生。一项对１２４３例老年患者进行的多中心观察研究表明，萘丁美酮（１．０～２．０）ｇ／日，对患者尿素氮和肌酐无明显影响。一项手术前后萘丁美酮和安慰剂组出凝血参数的对照研究表明，萘丁美酮组手术前后出凝血时间、凝血酶原时间和部分凝血酶原时间与安慰剂组无显著差异。可见，胃和肾安全性好是萘丁美酮尤为突出的优点。
另一报告显示，炎痛昔康、双氯芬酸、美洛昔康、塞来昔布及罗非昔布所致穿孔、溃疡和出血的发生率分别为３．７％、１．１％、０．９１％、１．０５％和０．７８％。可见美洛昔康的胃肠安全性与２种特异性ＣＯＸ－２抑制剂相当。一项对８３３４例ＲＡ和ＯＡ患者进行为期４周至１年的观察研究显示，依托度酸的疗效与双氯芬酸等相当，确诊并发溃疡者仅５例０．０６％。
总之，目前对胃肠道安全性最高的药物除昔布类还有上述几种选择性ＣＯＸ－２抑制剂，且后者对血管和肾等的不良反应也很少，对不同人群和老年人的安全谱都很大。
近来又见塞来昔布和罗非昔布引起２００例肾衰的报告及塞来昔布引起磺胺样过敏反应的报告。因此，人们不能将特异性ＣＯＸ－２抑制剂的临床安全性过分夸大。国外认为，该类药物对有慢性胃病、溃疡病史及易由其他抗炎药引发胃肠症状者，可作为优先选择，但同样不适于活动性溃疡及因其他抗炎药曾并发肾损害、高血压、水肿及心脏等不良反应者。
由此可见，与ＣＯＸ非选择性和特异性ＣＯＸ－２抑制剂相比，倾向性ＣＯＸ－２抑制剂既兼有前两者之长，又少有前两者之短，故在当前临床上具有优先选择的价值。
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