靶点多态性改变药效同时导致耐药

　　许多药物是与靶点进行相互作用而发挥效应的。姜教授说，药物的作用靶点包括受体、受体的信号转导系统、酶、离子通道等。由于许多编码这些蛋白的基因具有多态性，因而将改变药物的反应，即药物靶位的基因改变能够导致药效以及不良反应的改变。姜教授举例说，如研究最多的一个药物受体β2-肾上腺素能受体，主要存在于支气管和血管平滑肌。该受体基因存在着多态性，主要表现为受体蛋白的第16位氨基酸残基的差异：Arg16位点纯合子(记为Arg16/Arg16)的个体，其相应受体蛋白的第16位氨基酸均为精胺酸；Gly16位点纯合子(记为Gly16/Gly16)的个体，相应的第16位氨基酸则均为甘氨酸；Arg16位点杂合子(记为Arg16/Gly16)的个体，其受体蛋白的相应氨基酸则有些是精胺酸，有些是甘氨酸。在受试人群中，三种情况分占不同的比例。它的突变体（16位氨基酸由Arg突变成Gly）是β2支气管扩张平滑肌反应的主要决定因素，从而导致β2-肾上腺素受体的变化能改变其对β2-肾上腺素的反应。

　　靶点多态性除了能够影响药物的疗效，如药效的强弱、快慢、效价、效能等，同时还可影响机体对药物的脱敏，改变靶点的表达量，从而导致机体产生耐药性。

　　代谢酶多态性使药代消除或活化

　　药物在体内的代谢过程由各种酶来参与完全。催化Ⅰ相药物代谢的酶主要是细胞色素P450酶系（CYP），具有显著意义遗传多态性的酶包括CYP3A4、CYP2D6、CYP2C19、CYP1A2、CYP2E等；催化Ⅱ相药物代谢的酶主要有硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)、N-乙酰基转移酶(NAT)、谷胱甘肽S-转移酶(GST)等。

　　在代谢药物最多的CYP中，CYP3A4代谢55%的常用药，如乙酰氨基酚、卡马西平、洛伐他汀、硝苯地平等。它有近20种变异体，其中CYP3A4-V变异体在某些化疗药中，可导致白血病发病率增高。CYP2D6代谢药物的种类仅次于CYP3A4，可代谢异喹胍、丙咪嗪、氯氮平、β-肾上腺素受体阻滞药等。但Gly389变异体和Ser49基因型在用β-肾上腺素受体阻滞药时更易致心力衰竭。

　　姜教授指出，代谢酶多态性影响药物的代谢消除或代谢活化，从而影响药物的疗效和不良反应。

　　转运蛋白多态性影响药物有效浓度

　　人体内有很多蛋白质负责输送药物出入细胞，称为药物转运蛋白。姜教授说，人类有30种ABC转运蛋白，分成4大亚家族，控制糖、氨基酸、神经递质、金属离子、药物等进出细胞。其中的一大类为MRP（多药耐药相关蛋白），它们负责输送的药物主要包括抗癌药物和抗病毒的核苷类药物等。在不同个体中，这类蛋白的表达可有极大差异。如在肝癌病人的癌周组织中，属于MRP的一种P糖蛋白的表达水平，要比在正常肝组织中的表达为低。这类表达水平以及活力的差异，可以直接影响药物在细胞内的有效浓度。

　　因转运蛋白多态性可影响药物的吸收(肠道)、分布(血脑屏障)、消除(肝胆管)，因而也能够影响到药物的疗效和不良反应。

　　结合蛋白多态性决定药物转运与分布

　　药物与血浆蛋白的结合，是决定药物分布和作用的一个重要因素。这种结合主要通过离子键、氢键、疏水性结合及范德华力等。白蛋白、琢1酸性糖蛋白、血红蛋白、脂蛋白、球蛋白等都能与一些药物结合，进而影响药物的转运。白蛋白主要与酸性药物、中性药物结合；琢1酸性糖蛋白则主要与碱性药物结合。这两类蛋白质和量的改变，是导致血浆蛋白与药物结合能力个体差异的主要原因。在肾功能衰竭、肝硬化等疾病条件下，白蛋白水平会下降；而在由感染或风湿性疾病所致的炎症反应中，琢1酸性糖蛋白水平可增高。此外，姜教授还谈到，视黄醇结合蛋白、甲状腺结合蛋白、运皮质醇蛋白、铜蓝蛋白、运铁蛋白分别参与视黄醇、甲状腺素、皮质醇、铜、铁的转运。

　　结合蛋白多态性主要影响药物的转运和分布，从而影响疗效和不良反应。如白蛋白发生变异，能改变白蛋白与华法林、水杨酸、地西泮的结合常数，使亲和力下降，游离药物浓度明显增高。近年来，由于人类基因组计划的顺利实施，以及分子生物学技术和生物信息学的进展，药物基因组学的发展得到了强有力的推动。姜教授表示，随着药物遗传多态性研究的深入，相信必将给临床的个体化治疗带来新的收获。